Соотношение риска и пользы лекарственного

Соотношение риска и пользы лекарственного thumbnail

Прогнозирование потенциальной пользы фармакотерапии и ассоциированных с ней рисков является крайне важным процессом на всех этапах жизненного цикла лекарственного средства (ЛС). Согласно определению Европейского медицинского агентства (ЕМА), «отношение польза/риск» — это сопоставление положительных терапевтических эффектов и возможных рисков, связанных с использованием ЛС [2, 3].

Целью данной статьи стал обзор современных методов подготовки научно обоснованных заключений о безопасности применения зарегистрированных ЛС в медицинской практике.

Согласно современным рекомендациям зарубежных регуляторных органов (FDA, EMA), необходимо собрать, оценить и сопоставить все доступные научные данные, включая результаты экспериментальных, клинических и фармакоэпидемиологических исследований, учесть альтернативные методы терапии, а также мнение специалистов практического здравоохранения и пациентов. При этом важно оценить полноту и качество предоставляемой для анализа информации, поскольку неполная, недостоверная или противоречивая информация может вводить в заблуждение и приводить к неправильным выводам.

Методы

Краткое описание методов

Качественные

Методы представляют собой полностью качественные модели, основанные на оценке отношения риск/польза по каждому ЛС экспертами или уполномоченным менеджментом организации, по результатам которой готовится соответствующее заключение. Итоговое решение принимается на основании экспертного мнения

Полуколичественные

Методы представляют собой полуколичественные модели, имеющие четко прописанный алгоритм по сбору и анализу данных. Решение принимается на основании результатов анализа и мнения заинтересованных сторон. Итоговое заключение делается на основании экспертного мнения

Количественные

Методы представляют собой полностью количественные модели оценки отношения риск/польза по каждому ЛС, с учетом данных дополнительных исследований и мнения заинтересованных сторон. Решение принимается на основании анализа всех доступных материалов, полученных в рамках данной системы. Итоговое решение принимается на основании экспертного мнения.

«Метод троек» (Edwards R, 1996)

Факторы и степень их выраженности

Высокая

Умеренная

Низкая

1.Состояние, при котором применяется лекарственный препарат

Выраженность симптоматики

Длительность симптоматики

Частота возникновения симптомов

2.Польза: эффективность применения препарата

Выраженность положительного эффекта

Длительность положительного эффекта

Частота достижения пользы от препарата

3.Риск: нежелательные реакции (НР) при применении препарата

Выраженность симптомов НР

Длительность симптомов НР

Частота возникновения симптомов НР

При подготовке данного обзора мы не обнаружили принципиальных различий в методах подготовки научно обоснованных заключений о безопасности применения разрабатываемых ЛС и зарегистрированных ЛС.

Непосредственно процесс оценки отношения польза/риск должен отвечать следующим требованиям: объективность, «прозрачность», воспроизводимость, универсальность.

Для достижения этих целей на пострегистрационном этапе обращения ЛС экспертами рабочей группы CIOMS IV [6] был предложен алгоритм проведения анализа отношения польза/риск (рис. 1).

Для минимизации субъективизма и облегчения процесса принятия решения на этапе проведения анализа рекомендуется [1, 5] применять специальные научные инструменты — методы, которые можно разделить на качественные, полуколичественные и количественные (табл. 1).

Каждый из этих методов имеет свою область применения, сильные и слабые стороны, и ни один из них не может считаться полностью объективным. «Экспертное мнение по-прежнему остается основой оценки отношения польза/риск при применении ЛС. Кажется маловероятным, что количественные методы могут полностью заменить качественные» [4].

Примером качественного метода можно назвать «Метод троек» (Principle of three), предложенный Ральфом Эдвардсом (Ralph Edwards) с соавторами в 1996 г. [4].

Данный метод заключается в заполнении специальной таблицы (табл. 2) и принятии решения на основании анализа полученных данных.

Для иллюстрации полуколичественных методов можно использовать метод «TURBO-модель» (TURBO-model) [6]. Данный метод заключается в вычислении значений двух так называемых факторов с перенесением значений на специальную диаграмму (рис. 2).

Фактор риска (R-factor) представляет собой сумму риска, ассоциированного с наиболее серьезной нежелательной реакцией — НР (R0), и дополнительного риска (следующая по серьезности НР, Rc). Таким образом, формулу для вычисления фактора риска можно записать как: R-factor = R0 + Rc. Фактор пользы (B-factor) рассчитывается сходным образом по формуле: B-factor = B0 + Bc, где B0 — первичная польза (влияние ЛС на течение заболевания, отражающее изменения клинического состояния пациента), а Bc — дополнительная польза (клинические или иные преимущества препарата).

Максимальное значение показателей B0 и R0 —от 1 до 5, а Rc и Bc — от 0 до 2.

Количественные методы анализа отношения польза/риск, с точки зрения объективности, воспроизводимости и «прозрачности», имеют ряд преимуществ перед качественными и полуколичественными, однако они не универсальны и ограничены условиями и допущениями, которые были сделаны при их разработке.

Анализ литературных источников [5] позволил выявить 12 имеющихся на сегодняшний день количественных методов:

  1. Quantitative Framework for Risk and Benefit Assessment (QFRBA);
  2. Benefit-less-risk analysis (BLRA);
  3. Quality-adjusted Time Without Symptoms and Toxicity (Q-TWiST);
  4. Number needed to treat (NNT) and number needed to harm (NNH);
  5. Relative value adjusted number needed to treat (RV-NNT);
  6. Minimum clinical efficacy (MCE);
  7. Incremental net health benefit (INHB);
  8. Risk-benefit plane (RBP)and risk-benefit acceptability threshold (RBAT);
  9. Probabilistic simulation methods (PSM) and Monte Carlo simulation (MCS);
  10. Multicriteria decision analysis (MCDA);
  11. Risk-benefit contour (RBC);
  12. Stated preference method (SPM) or maximum acceptable risk (MAR).

Одним из наиболее простых количественных методов является метод NNT/NNH.

NNT — Number needed to treat (число пролеченных больных на одного излеченного) — это единица измерения, представляющая собой среднее число пациентов, которых необходимо пролечить для предотвращения одного нежелательного исхода (иными словами, число пациентов, которых надо пролечить, чтобы у одного из них наблюдалось улучшение в сравнении с группой контроля). NNT определяется как величина, обратная снижению абсолютного риска. Идеальное значение — единица, означающая, что все пациенты, получавшие лечение, выздоровели, а все пациенты группы контроля продолжают болеть. Чем выше значение NNT, тем менее эффективно лечение.

NNH — Number needed to harm (индекс потенциального вреда) — это эпидемиологическая единица измерения, показывающая как много пациентов необходимо подвергнуть воздействию фактора риска в течение определенного периода времени для того, чтобы у одного из них развилась НР. NNH определяется как величина обратная относительному риску. Чем ниже индекс потенциального вреда, тем тяжелее фактор риска.

Отношение NNT/NNH, при котором NNT<NNH, может свидетельствовать, что потенциальная польза от применения в клинической практике анализируемого препарата превышает возможные риски.

Таким образом, из большого количества предложенных на сегодняшний день разнообразных методов оценки отношения польза/риск при применении ЛС ни один из них не может считаться универсальным или стандартным.

Необходимы проведение дальнейших исследований в данной области, а также разработка методических рекомендаций и нормативно-правовой базы, регламентирующей применение тех или иных методов. Это позволит повысить качество проводимой экспертизы и, самое главное, — улучшит безопасность пациентов, получающих лекарственную терапию.

Источник: Medical Ethics Journal 

Авторы: Миронов А.Н., Меркулов В.А., Сакаева И.В., Бунятян Н.Д., Лепахин В.К., Романов Б.К., Переверзев А.П.

Источник

О вопросе определения соотношения «польза—риск» лекарственных
средств

М. Л. Шараева, А. П. Викторов, Ж. А. Хоменко
Государственный фармакологический центр МЗ Украины

Oпределениe «пользы» и «риска» фармакотерапии является
дискуссионным, и ни одно из доказательств относительно экстраполяции имеющихся
литературных или расчетных данных при обобщении информации не способно повлиять
на решение главного вопроса — как соотносить качество эпидемиологических
данных с улучшением лечения каждого конкретного пациента. Эта цель еще далека
от достижения. Только анализ данных контролируемых двойных слепых клинических
исследований, наиболее обоснованно признаваемых корректными на основе принципов
доказательной медицины, позволяет определить — эффективно
ли вообщe (efficacy) данное лекарственное средство (ЛС) (определяется
его действенность, результативность). Но и эти данные не вполне удовлетворяют
при определении эффективности (effectiveness) ЛС (пригодность
к применению, положительное влияние) в тех группах больных, которые
нуждаются в лечении и в действительности его получают, т. е. речь
идет о реальных эпидемиологических группах при медицинском применении ЛС.
С точки зрения определения безопасности того или иного ЛС результатов даже
многоцентровых исследований недостаточно для определения риска при широком применении
ЛС. Основные данные о «профиле безопасности» включают информацию
об ограниченном количестве общеизвестных побочных реакций/действий (ПР/ПД) в контролируемых
исследованиях, фармакоэпидемиологические данные об одиночных необычных ПР и информацию,
основанную на спонтанных сообщениях. Специалисты, выделяющие подобный «профиль
безопасности», обычно трактуют такую информацию как «неопределенную».
Кроме того, она при наличии причинно-следственной связи между ПР и применяемым
ЛС также может быть вырвана из общего контекста эффективности—риска при решении
вопроса об использовании ЛС, ограничении или запрещении его на рынке.

Решение данной проблемы лежит в плоскости сопоставления содержания таких
дефиниций, как «здоровье группы» и «суммация индивидуального
опыта». Кроме того, частота развития ПР в определенной группе пациентов
не может отражать как распространенность ПР в популяции, так и вред,
причиненный конкретному индивидууму. Польза же считается индивидуальной субъективной
оценкой и является суммой преимуществ для каждого конкретного пациента, что
не может отображать общие данные, потому что критерии оценки отличаются. Оценка
же лечения — это вообще изменчивый процесс, рассматриваемый в перспективе,
с учетом информации об эффективности и риске при сравнительном анализе.

Что касается методов фармакоэпидемиологии, то она использует эпидемиологические
методы для изучения клинического применения ЛС среди населения. Современная фармакоэпидемиология
определяется как «изучение применения и ПР ЛС у значительного количества
пациентов с целью обеспечения рационального и экономически эффективного
использования ЛС среди населения, направленное на улучшение состояния их здоровья».
Наличие рисков ПP ЛС оценивается при помощи методов наблюдения — случай-контроль
(case-control), когортных (cohort) и популяционных (case — population)
исследований. А также фармакологического наблюдения, которое предусматривает
мониторинг безопасности ЛС с помощью системы спонтанных сообщений о ПР
ЛС, при этом используются методы классической эпидемиологии. Фармакоэпидемиология
может быть ориентирована на препарат, т. е. на безопасность и эффективность
конкретного ЛC или группы ЛС, или на оценку потребления лекарств в популяции
и, таким образом, на улучшение качества фармакотерапии путем проведения научных
и образовательных мероприятий [1, 3].

Сначала фармакоэпидемиология была сосредоточена на изучении безопасности отдельных
ЛС в системе фармакологического надзора, однако сегодня она исследует также
терапевтические эффекты ЛС. Такая трансформация обусловлена тем, что терапевтические
результаты использования ЛС в жестких рамках рандомизированных клинических
исследований далеко не всегда тождественны результатам при использовании ЛС в условиях
ежедневной практики. В клиническом исследовании, проведение которого необходимо
для получения торговой лицензии (в Украине регистрационного свидетельства)
на новый препарат, принимает участие ограниченное число тщательным образом отобранных
пациентов, которых лечат и наблюдают на протяжении ограниченного периода
времени и в хорошо контролируемых условиях, в какой-то мере «искусственных».
Таким образом, подобные исследования не могут в полной мере выявить влияние
препарата на результаты лечения, полученные в повседневной практике. Следовательно,
фармакоэпидемиологические исследования часто существенно дополняют наши знания
об эффективности и безопасности, поскольку, в отличие от клинических
исследований, они оценивают действие ЛС в больших гетерогенных группах пациентов
на протяжении длительного периода времени.

Исследования потребления ЛС можно классифицировать на описательные и аналитические.
Первые необходимы для описания структуры потребления ЛС и определения проблем,
требующих более пристального изучения. Аналитические исследования ставят своей
целью связать данные о потреблении ЛС с показателями заболеваемости,
результатами лечения и качеством медицинской помощи с целью определить
— является ли конкретная (соответствующая) терапия рациональной. Углубленная,
ориентированная на потребление, фармакоэпидемиология может быть сосредоточена
на препарате (например, зависимости эффекта от дозы и концентрации), на враче,
назначающем ЛС (например, качественные показатели назначений), или на пациенте
(например, выбор препарата и дозы с учетом функции отдельных органов,
фено-, генотипных особенностей метаболизма ЛС, возраста пациента и т. п.)
[8].

Для каждого ЛС должны быть определены все этапы исследований, необходимые для
восполнения имеющихся информационных «белых пятен» как для групп больных,
так и для каждого отдельного пациента. Сомнительной является попытка определять
частоту случаев ПР исключительно на основании спонтанных сообщений, принимая во
внимание неопределенность этой информации и значительную распространенность
«несообщений», сопровождающих этот процесс [5]. Однако угрожающий рост
количества сообщений о случаях ПР ЛС или выявление новой редкой, доныне неизвестной
ПР ЛС может быть основанием для генерации сигнала относительно
определенного ЛС. Так, выявленный нами случай тяжелого некротического поражения
кожи — синдрома Стивенса-Джонсона при приеме мидекамицина расценен Центром
ВОЗ по мониторированию ЛС как сигнальное предупреждение [14]. Принципиальная взаимосвязь
между наличием случаев спонтанных сообщений и эпидемиологическими исследованиями
и структура определения соотношений в системе спонтанных сообщений представлены
на рисунках 1 и 2 (по Puijenbroek Е. Р. [12]).

Фиксированных, общепринятых процентных соотношений ПР ЛС (или других критериев)
оценки безопасности для принятия регуляторных действий по определенному ЛС не
существует. Для каждого ЛС имеются данные, содержащиеся в справочниках [6,
10], о возможности развития той или иной ПР (предсказуемая ПР) с определенной
частотой. Соответственное сопоставление рекомендуется со стандартами действующих
категорий частоты ПР [13]. ВОЗ выделяет такие критерии оценки частоты развития
ПР (таблица 1).

Таблица 1

КатегорияЧисло Процент
Очень распространенные (частые)*> 1/10(> 10%)
Частые> 1/100 и < 1/10(> 1% и < 10%)
Нечастые> 1/1000 и < 1/100(> 0,1% и < 1%)
Редкие> 1/10000 и < 1,000(> 0,01% и < 0,1%)
Очень редкие*< 1/10000(< 0,01%)

* категории/количество

Частота ПР ЛС рассчитывается по формуле [1, 7]:

Соотношение риска и пользы лекарственного

Точное соотношение риска обязательно должно определяться при исследованиях,
которые ограничены более-менее частыми общеизвестными реакциями. Для ПР, возникающих
намного реже в сравнении с общеизвестными, это возможно определить только
при проведении специально спланированных пострегистрационных исследований. При
этом нужно четко выделять источники этих сообщений, потому что абсолютное число
случаев может быть потеряно (пропущено) при обновлении фактов.

В соответствии с существующей в мире правовой базой, при увеличении
частоты предусмотренных ПР над зарегистрированной частотой или выявление непредвиденных
ПР при применении ЛС, производитель/владелец лицензии/регистрационного свидетельства
должен предоставить эту информацию в периодическом отчете по безопасности
(Pеriodical Safety Update Report), который должен быть направлен в регуляторный
орган в установленные сроки [2, 4]. В отчете производителем/владельцем
регистрационного свидетельства проводится анализ данных и излагаются предложения
по этому вопросу. Когда полученная информация о ПР ЛС является угрожающей
для здоровья пациента, производитель срочно направляет ее в регуляторный
орган, не ожидая установленного срока отчета, а также приостанавливает последующее
применение подозрительного ЛС до принятия соответствующего решения.

Кроме того, при возникновении сомнений в отношении того или иного ЛС должно
проводиться пострегистрационное исследование безопасности (Post-authorisation
Safety Study) — фармакоэпидемиологическое или клиническое (профиль безопасности
ЛС), в соответствии с требованиями регистрационного свидетельства с целью
идентификации или определения количества рисков относительно безопасности зарегистрированного
ЛС. Форма отчета о пострегистрационном исследовании безопасности предусматривает:

  1. Вступление.
  2. Данные об эффективности и безопасности применения препарата (аналитический
    обзор литературы).
  3. Цель исследования.
  4. Материалы и методы (дизайн исследования).
  5. Результаты и их обсуждение (с обязательным детальным описанием выявленных
    побочных реакций, структуры поражения органов и систем организма с указанием
    их частоты).
  6. Обсуждение и трактовка полученных данных.
  7. Выводы (должны содержать конкретные данные, анализ необходимости внесения
    изменений в информацию о безопасности ЛС (инструкции для медицинского
    применения, листки-вкладыши для пациента) и предложенные на этот счет собственником
    регистрационного свидетельства рекомендации и т. п.)
  8. Список литературы.
  9. Дополнения.

Регуляторный орган на основании этих данных принимает соответствующие решения,
о которых информирует ВОЗ, другие международные организации, производителя
подозреваемого ЛС и других производителей.

Исследование потребления ЛС в популяции, кроме определения рисков, дает
понимание эффективности их использования, т. е. позволяет определить, оправдывает
ли лечение конкретным препаратом затраченные средства [8]. Так,

  • исследование можно проводить с целью определения количества пациентов,
    получающих конкретные препараты на протяжении определенного периода. Такие подсчеты
    можно проводить как в отношении всех потребителей лекарств, независимо от
    того, когда начато применение препарата (распространенность
    использования), так и сосредоточить внимание на пациенте, который применял
    данный препарат на протяжении определенного периода (частота
    использования);
  • исследование может давать представление об объемах использования за определенный
    период времени и/или на определенной территории (например, в стране, регионе
    или лечебном учреждении). Такие описания наиболее информативны, когда они составляют
    часть системы непрерывной оценки, т. е. когда схема применения рассматривается
    во времени и можно проследить тенденции в использовании ЛС;
  • исследователи могут подсчитывать (например, на основании эпидемиологических
    данных), используется ли ЛС правильно, или избыточно, или недостаточно;
  • можно установить структуру и характер применения ЛС, а также объемы
    использования альтернативных препаратов для лечения определенных патологических
    состояний;
  • в ходе исследования можно сравнить структуру применения ЛС при определенных
    заболеваниях с действующими рекомендациями.

Результаты таких исследований можно использовать для определения приоритетов
при составлении бюджета здравоохранения. Количество сообщений о случаях,
связанных с использованием ЛС или их ПР, можно соотнести с количеством
пациентов, получавших препарат, чтобы определить реальные масштабы проблемы. Если
удается определить, что то или иное проявление ПР ЛС чаще встречается в конкретной
возрастной группе, при лечении определенного заболевания или при установленном
режиме дозирования, то уточнение показаний и противопоказаний к медицинскому
применению, надлежащей схемы дозирования может оказаться достаточным, чтобы обеспечить
более безопасное использование препарата и избежать запрещения его реализации.

Одним из подходов определения безопасности ЛС является изучение их назначений
и рецептурный мониторинг. Анализ «случаев» или «контингентов»
риска развития часто встречающихся ПР при применении ЛС осуществляется в группах
больных от 500 до 3000 лиц по специальным методикам [1, 7].

Эпидемиологическая информация о ПР ЛС, полученная на основании методик
наблюдения, не всегда и не до конца является доказанной и понятной.
На это есть свои причины. Во-первых, свойства самого ЛС, его дозовый режим и т. п.
не могут быть четко определены, как пол, возраст, индекс массы тела и др.
Поэтому определение ПР ЛС зависит от каждого конкретного исследования. Во-вторых,
этиология зависимых от ЛС осложнений является комплексной и отличается от
обычных нарушений функции органов и систем. Поэтому такие данные необходимо
учитывать, когда результаты эпидемиологических исследований подтверждены рандомизированными
исследованиями. Так, повышенный риск венозной тромбоэмболии среди женщин, принимавших
эстрогены, был выявлен в пяти фармакоэпидемиологических исследованиях. Первоначальное
предположение относительно тамоксифена в фармакоэпидемиологическом исследовании
выявило повышенный риск венозной тромбоэмболии и подтверждено в большом
клиническом исследовании по предупреждению опухоли молочной железы в США
[9].

P. Michel с соавт. [11] проводили сопоставление существующих методов
определения частоты возникновения ПР ЛС в многопрофильном стационаре. Проспективный
(данные собираются на протяжении срока госпитализации больного) и ретроспективный
(данные записей о случаях ПР) методы выявили сопоставимые цифры, при этом
первый определял больше предсказуемых случаев ПР, был более валидным. Перекрестный
метод показал большое количество псевдоположительных случаев без определения серьезных
ПР. Однако ни один из этих методов не был приемлемым для выявления нарушений со
стороны половых органов у женщин.

В настоящее время не разработаны стандартные подходы для количественной
оценки связи между ПР конкретного ЛС с возможностью принятия соответствующих
ограничивающих мероприятий по последующему медицинскому применению этого ЛС. Например,
количество случаев ПР в мире при применении хлорамфеникола (левомицетина)
на протяжении последних лет увеличивалось и достигло в 2004 году 3%
от всех случаев лечения этим ЛС [3].

Соответствующие рекомендации ВОЗ по этому вопросу заключаются в том, что
каждая национальная служба здравоохранения рассчитывает эти показатели только
для своей страны и сравнивает их с показателями соответствующего календарного
года, количество случаев ПР в котором рассматривается как абсолютная стартовая
величина для расчетов [1]. Так, данные отдела фармакологического надзора Государственного
фармакологического центра Минздрава Украины (базы данных ПР ЛС) по состоянию на
01.07.2003 г., когда общее количество сообщений достигло 3000 и более (в соответствии
с требованиями ВОЗ), решением научно-экспертного совета могут быть приняты
как стартовые показатели для расчетов при разных формах анализа ПР ЛС в Украине.
Последнее позволяет проводить общую и ежегодную первичную оценку ПР ЛС в Украине
по формуле:

Соотношение риска и пользы лекарственного

Для определения оценки частоты выявления ПР по данным спонтанных сообщений
и выполнения соответствующих расчетов необходима следующая дополнительная
информация:

  • данные об объемах продаж ЛС (от частных компаний, аптек, производителей);
  • данные страховых компаний и служб здравоохранения;
  • данные по назначению ЛС (от служб здравоохранения, местных органов здравоохранения
    и непосредственно лечебно-профилактических учреждений);
  • надлежащая статистическая математическая обработка.

Таким образом, определение частоты проявлений ПР ЛС должно сопоставляться при
фармакоэпидемиологических исследованиях с общепринятой в мире частотой
ПР ЛС для оценки соотношения польза/риск при медицинском применении ЛС (процент
новых случаев к количеству назначений соответствующего ЛС). Недостатком системы
спонтанных сообщений является невозможность определения действительной частоты
проявлений ПР ЛС. Однако при определенных условиях на основании спонтанных сообщений
может быть принято регуляторное решение, в частности, ограничение применения
ЛС или рекомендации по досрочному изучению профиля безопасности подозреваемого
ЛС на протяжении срока действия лицензии/регистрационного свидетельства, данные
которого необходимо сопоставлять с информацией обобщенного отчета производителя
об объемах продаж/назначения данного ЛС.

Безопасность ЛС является важным фактором его применения. Целью различных форм
фармакологического надзора является распознавание новых, ранее неизвестных побочных
эффектов ЛС, анализ их рисков и информирование об этом контролирующих и регуляторных
органов, медицинских работников и, соответственно, потребителей. Система спонтанных
сообщений, вместе с другими методами оценки, может определить некоторые местные
проблемы безопасности, тем самым способствует формированию соответствующих регуляторных,
учебно-образовательных и других мероприятий. Каждая страна должна внедрять
собственные схемы для идентификации и решения проблем, связанных с безопасностью
ЛС [15].

Литература

  1. Исследования по использованию лекарственных средств. Методы и применение.
    Под ред. М. Н. Г. Дукеса. Региональные публикации ВОЗ, Европейская
    серия, 45.— ВОЗ, Европейское региональное бюро, Копенгаген-Бишкек, 1995.—
    219 с.
  2. Фармацевтический сектор: фармаконадзор за лекарственными препаратами для человека
    / Под ред. А. В. Стефанова. Авт.сост.: Н. А. Ляпунов, Л. И. Ковтун,
    Е. П. Безуглая и др.— К.: МОРИОН, 2003.— 216 с.
  3. Официальный сайт Центра по мониторированию лекарственных средств ВОЗ: www.who-umc.org
  4. Официальный сайт Европейского агентства по оценке лекарственных средств (ЕМЕА):
    https://www.emea.eu.int/home.htm
  5. Alvarez-Requejo A., Carvalja A., Beguad B. et al Underreporting
    of adverse drug reactions — estimate based on a spontaneous reporting schema
    and a sentinel system.Eur J Clin Pharmacol 1998;54:483–8.
  6. Drug Information Handbook, edition 2001–2002, American Pharmaceutical
    Association. 1773 p.
  7. Inman W. H. W. ed. Monitoring for drug safety, 2nd ed.—
    Lancaster., MTP Press.— 1986.
  8. Introduction to Drug Utilization Research/ WHO International Working Group
    for Drug Statistics Methodology, WHO Collaborating Centre for Drug Statistics
    Methodologу, WHO Collaborating Centre for Drug Utilization Research Clinical Pharmacological
    Services. World Health Organization 2003
  9. Jick Н., Rodriguez L., Perez-Gutthann S. Principles of epidemiological
    research on adverse and beneficial drug effects.— Lancet.— 1998.—
    352.— Р. 1767–1770.
  10. Martindale The Extra Pharmacopoeia, Edited by James E. F. Reynolds,
    30 edition, London, The Pharmaceutical Press, 1993, 2363 p.
  11. Michel P., Quenon J. L., Sarasqueta A. M., Scemama O.
    Comparison of three methods for estimating rates of adverse events and rates of
    preventable adverse events in acute care hospitals.— BMJ.— 2004.—
    V. 328.— P. 1999–2002.
  12. Puijenbroek E. P. Quantitative Signal Detection in Pharmacovigilance.
    Thesis. Utrecht 2001.
  13. Report from CIOMS Working Group III.— Geneva.— 1995.

© Провизор 1998–2017

Источник

Читайте также:  Польза сауны для кожи лица