Риск и польза от клинических исследований
Оптимальное соотношение риск-польза клинических исследований. Учитываемые факторыСоотношение риска и пользы в исследовании считается благоприятным, когда риски оправданы потенциальной пользой, а исследование спланировано таким образом, чтобы минимизировать риски, обеспечив при этом максимум пользы для участников исследования и общества. Этический принцип доброжелательности обязывает не причинять вреда и преумножить возможную пользу и снизить возможный вред. Общепринятые принципы обязывают никогда не причинять вред другому человеку, какую бы возможную пользу это ни принесло всем людям. Однако в Бельмонтском отчете содержится напоминание, что для того, чтобы принести пользу людям и избежать причинения вреда, необходимо сначала узнать, что несет пользу, а что — вред, даже если в ходе этого процесса некоторые люди будут подвергнуты риску. В широком смысле в этом и состоит суть клинических исследований (т. е. изучение полезных и вредных свойств новых методов диагностики, профилактики, лечения и ухода за больными людьми). Задачей исследователей и этических комитетов при проведении клинического исследования является заблаговременная оценка случаев обоснованности поиска тех или иных преимуществ, несмотря на риски и случаев, когда потенциальной выгодой стоит пожертвовать, дабы их избежать. Этот процесс получил название оценки соотношения риска и пользы.
На практике расчет степени риска и возможной пользы является достаточно сложным. При разработке дизайна исследования нужно решить, перевесит ли ценность ожидаемых результатов и преимуществ, которые получат испытуемые, сопряженные риски. Исследование должно быть спланировано таким образом, чтобы свести к минимуму риски и получить как можно больше благ. При изучении материалов исследования представители этического комитета должны в первую очередь выявить возможные риски и потенциальную пользу, а затем, взвесив их, оценить, является ли соотношение «риск-польза» приемлемым для проведения испытаний, или их следует запретить или внести в дизайн исследования изменения. При обзоре исследования, не несущего пользы его участникам, задачей этического комитета является оценка того, будут ли риски и нагрузки оправданы только лишь потенциальной ценностью полученных данных; нередко произвести расчет соотношения «риск-польза» в такой ситуации достаточно сложно. Участники проспективных исследований должны сами оценить соотношение риск-польза и решить для себя, является ли риск, сопряженный с участием в данном исследовании, приемлемым для них. При расчете соотношения «риск-польза» может учитываться множество полезных и вредных факторов, в том числе физических, психологических, социальных, экономических и юридических. Например, при проведении исследования в области генетики физические риски могут быть ограничены только забором крови и мазком со слизистой ротовой полости, а большее значение при оценке соотношения «риск-польза» играют психологические и социальные риски. Исследователи, представители этических комитетов и потенциальные участники исследования могут иметь не только различные взгляды на исследование, но и по-разному оценивать возможные риски и преимущества. Например, этический комитет при оценке обоснованности рисков учитывает только потенциальную пользу исследования для здоровья людей, в то время как участников исследования при решении вопроса об участии, скорее всего, в большей степени будет интересовать возможность получения дополнительных медицинских услуг и финансовой компенсации. Однако сложности, связанные с оценкой соотношения риска и пользы, ни в коей мере не уменьшают ее важности. Тщательная оценка возможных преимуществ как для отдельных участников исследования, так и общества, и их соотношение с сопряженным риском, а также учет рисков, возникающих при отказе от проведения исследования, является одним из наиболее важных шагов по оценке этичности проведения клинического исследования. – Также рекомендуем “Независимая оценка клинических исследований. Информированное согласие” Оглавление темы “Биоэтика клинических исследований”:
|
ольга лукинская
Мы много говорим о доказательной медицине, построенной на результатах клинических исследований — но мало кто понимает, как проводятся эти исследования и что они означают для самих участников. Одним представляется футуристическая лаборатория со множеством датчиков, другим кажется, что исследования неэтичны или опасны, ведь можно получить плацебо вместо лекарства от рака. Рассказываем, какие механизмы защищают пациентов клинических исследований и почему люди идут на участие в них.
Кто и зачем проводит исследования
Крупные исследования лекарств чаще всего проводятся фармацевтическими компаниями, которые их создают, — это обязательно, ведь без изучения эффективности и безопасности никто не позволит зарегистрировать препарат. С момента создания новой молекулы до успешной регистрации проходит около пятнадцати лет, а на разных этапах отсеиваются десятки тысяч других веществ, которые не станут лекарствами. После длительной работы в лаборатории начинаются доклинические исследования — на животных и «в пробирке», например на культурах клеток. Стандартный набор — изучение токсичности, воздействия на разные органы и ткани, влияния на фертильность, тератогенности, канцерогенности и других параметров. Наконец, после сбора достаточного количества данных компания начинает проводить клинические исследования, то есть изучать, как работает потенциальное лекарство в организме человека.
Это волнующий для фармкомпании момент: можно сколько угодно опираться на теоретические данные, но никто не знает, как отреагирует организм человека на введение нового вещества. Клинические исследования первой фазы (самые ранние, в том числе first-in-human, самое первое у человека) обычно проводятся с участием здоровых добровольцев. На этом этапе ещё не до определения активности в лечении болезни, речь идёт о том, чтобы установить базовую безопасность. Исследования первой фазы — единственные, за которые участникам платят. Чаще всего для них отбирают молодых здоровых мужчин — и для некоторых из них участие в исследованиях становится важным источником доходов (речь может идти о суммах в 200–300 долларов в сутки).
Следующие фазы, вторая и третья, уже приближены к реальной жизни. Третья фаза исследований направлена на сбор данных об эффективности лекарства, чтобы его можно было наконец зарегистрировать, поэтому участвуют в ней пациенты с конкретными заболеваниями. Если речь идёт о распространённых болезнях вроде астмы, число участников может исчисляться десятками тысяч во всём мире. При этом для участия в исследовании не нужно находиться в специальной лаборатории — предложить это может лечащий врач в обычной поликлинике или больнице; в России исследования проходят в сотнях медицинских учреждений в разных городах.
В 2013 году у меня диагностировали рак молочной железы. Сделали операцию, потом предстояла химиотерапия и лучевая терапия. В онкоцентре мне предложили принять участие в клиническом исследовании препарата, который разрабатывался для снижения побочек химиотерапии — то есть для того, чтобы пациентов не рвало, чтобы у них не было тяжёлой утомляемости, ужасного самочувствия. Я согласилась не раздумывая, и не ради того, чтобы попробовать новый препарат: просто понимала, что в рамках исследования химиотерапия будет самого лучшего качества, с оригинальными препаратами, а не дженериками. В итоге и само изучаемое лекарство мне отлично подошло, эффект был хороший. Знаю, что сейчас оно зарегистрировано и продаётся.
Как добиться идеальных условий
В это трудно поверить, но даже если исследование проводится в сотнях клиник по всему миру, в странах, где говорят на разных языках и порой используют разные стандарты лечения и диагностики, все процессы, процедуры, регистрация данных в исследовании максимально стандартизированы. Для этого в протоколе — главном документе исследования — описаны самые тонкие детали; если нужно измерить давление и пульс после того, как человек принял лекарство, то в протоколе будет указано точное время измерения — например, через одну, три или пять минут. Всё это не означает, что не бывает нарушений — но постоянные проверки позволяют свести риск к минимуму, а при анализе данных тоже учитывается риск ошибок.
В клинических исследованиях фиксируют абсолютно всё, что происходит с пациентом — независимо от того, кажутся ли события «побочными эффектами» изучаемого лекарства. Порез во время бритья можно списать на спешку, а перелом при падении на улице — на несчастливую случайность; но если все происшествия регистрировать, может выясниться, что порезы стали частыми, потому что препарат вызывает дрожание рук, а переломы окажутся связаны с повышенной хрупкостью костей.
Именно так было обнаружено, что силденафил (препарат, который сейчас применяется для лечения эректильной дисфункции) помогает поддерживать эрекцию — этот препарат разрабатывали для лечения стенокардии. Кардиологические эффекты оказались не очень, но пациенты так часто рассказывали об улучшении сексуальной функции, что проигнорировать этот факт было нельзя. Компания взялась за разработку силденафила уже совсем по другому профилю — и это стало революцией в фармацевтическом мире, когда все заговорили об индустрии «лекарств образа жизни». Похожая история произошла с миноксидилом: его изучали у пациентов с артериальной гипертензией, когда оказалось, что он стимулирует рост волос; в итоге препарат зарегистрировали для лечения облысения.
Я уже четвёртый год участвую в исследовании препарата для лечения рассеянного склероза. В какой-то момент моя обычная терапия перестала действовать, и выбор был таким: либо переходить на отечественные лекарства, которым я не доверяю (и которые мало чем отличаются тех, что я получала), либо участвовать в клиническом исследовании препарата нового поколения. Я доверяю своему врачу, он всё хорошо объяснил, и я согласилась. Эффект очень хороший, моё самочувствие улучшилось, я активна, играю в теннис. Хочу и дальше остаться на этом лекарстве, хотя оно наверняка будет очень дорогим (фармкомпании часто дают пациентам после окончания исследования возможность и дальше получать лекарство, пока оно не станет доступным, например, в рамках программы ОМС. — Прим. ред.).
Этика и дизайн
Пожалуй, главные мифы о клинических исследованиях — это «врач понятия не имеет, что получает пациент», «можно получить плацебо вместо жизненно необходимого препарата», «человек может вообще не знать, что на нём что-то испытывают». Но на самом деле это не так — а если нарушения и происходят, то не остаются скрытыми. Ключевой момент любого исследования — информированное согласие пациента; обычно человек получает многостраничный документ, где исследование описано простыми и понятными словами, и может спокойно изучить его дома, обсудив ситуацию с близкими, а потом задать любые оставшиеся вопросы врачу. До того, как форма согласия подписана, никакие процедуры исследования проводиться не могут.
Что касается врачей, не знающих, что получает пациент — двойной слепой метод и правда подразумевает, что ни участники, ни исследователи не знают, какая именно терапия проводится. Но при этом известны все возможные варианты; их может быть два или больше, они могут включать плацебо, исследуемый препарат в разных дозах или какие-то уже известные лекарства. Заранее известно, каких эффектов и реакций с большой вероятностью можно ожидать. Существуют критерии, при достижении которых лечение можно и нужно отменить, а для экстренных ситуаций есть возможность узнать, что именно применялось у конкретного участника.
Плацебо используется далеко не всегда: в ситуациях, когда существует эффективная зарегистрированная терапия, оставить пациента без лечения было бы просто неэтично. Если такой терапии не существует, но уже на раннем этапе изучения выясняется, что новый препарат явно эффективен, ход исследования могут изменить, чтобы необходимое лечение получили все его участники. Исследование — это ещё и множество проверок: постоянно контролируется качество собираемых данных, наличие или отсутствие нарушений, этичность. Если появляются какие-то важные новые данные, о них сообщают всем исследователям мира, уведомляя заодно и комитеты по этике. Если в исследование вносятся изменения, о них обязательно узнают пациенты, которые вновь должны дать письменное согласие на дальнейшее участие (или отказаться от него). Выйти из исследования любой участник может в любой момент без объяснения причин.
Польза и вред
Все возможные риски разъясняются пациентам заранее — в том числе риск непредвиденных нежелательных реакций, которых раньше никогда не наблюдали, или осложнений вроде синяка или боли после взятия крови из вены. Каждый участник обязательно получает страховку, которая покроет любой нанесённый вред, если он возникнет. Деньги за участие в исследованиях не платят (если не считать первую фазу у здоровых добровольцев), но часто компенсируют, например, расходы на транспорт или на еду во время нахождения в клинике.
Иногда никакой пользы лично для пациента не предвидится — и об этом тоже пишут в форме информированного согласия, предлагая внести вклад в науку и, возможно, сделать полезное дело для медицины будущего. И всё же часто польза очевидная, и не только из-за эффективности нового лекарства. Участникам исследований достаётся повышенное внимание, более регулярные осмотры, анализы крови и мочи в международных лабораториях (образцы крови со всей Европы, включая Россию, могут направлять, например, в Швейцарию или Бельгию).
Где можно поискать подходящее исследование
Главная база данных клинических исследований по всему миру — это сайт clinicaltrials.gov, где можно фильтровать поиск в том числе по названиям заболевания и страны; проводимые в России исследования также собраны на сайте clinical-trials.ru. Другие варианты — сайты крупных фармкомпаний, у большинства из которых есть русифицированные страницы и возможность поиска клинических исследований по отдельным заболеваниям.
Прогнозирование потенциальной пользы фармакотерапии и ассоциированных с ней рисков является крайне важным процессом на всех этапах жизненного цикла лекарственного средства (ЛС). Согласно определению Европейского медицинского агентства (ЕМА), «отношение польза/риск» — это сопоставление положительных терапевтических эффектов и возможных рисков, связанных с использованием ЛС [2, 3].
Целью данной статьи стал обзор современных методов подготовки научно обоснованных заключений о безопасности применения зарегистрированных ЛС в медицинской практике.
Согласно современным рекомендациям зарубежных регуляторных органов (FDA, EMA), необходимо собрать, оценить и сопоставить все доступные научные данные, включая результаты экспериментальных, клинических и фармакоэпидемиологических исследований, учесть альтернативные методы терапии, а также мнение специалистов практического здравоохранения и пациентов. При этом важно оценить полноту и качество предоставляемой для анализа информации, поскольку неполная, недостоверная или противоречивая информация может вводить в заблуждение и приводить к неправильным выводам.
Методы | Краткое описание методов |
Качественные | Методы представляют собой полностью качественные модели, основанные на оценке отношения риск/польза по каждому ЛС экспертами или уполномоченным менеджментом организации, по результатам которой готовится соответствующее заключение. Итоговое решение принимается на основании экспертного мнения |
Полуколичественные | Методы представляют собой полуколичественные модели, имеющие четко прописанный алгоритм по сбору и анализу данных. Решение принимается на основании результатов анализа и мнения заинтересованных сторон. Итоговое заключение делается на основании экспертного мнения |
Количественные | Методы представляют собой полностью количественные модели оценки отношения риск/польза по каждому ЛС, с учетом данных дополнительных исследований и мнения заинтересованных сторон. Решение принимается на основании анализа всех доступных материалов, полученных в рамках данной системы. Итоговое решение принимается на основании экспертного мнения. |
«Метод троек» (Edwards R, 1996)
Факторы и степень их выраженности | Высокая | Умеренная | Низкая |
1.Состояние, при котором применяется лекарственный препарат | |||
Выраженность симптоматики | |||
Длительность симптоматики | |||
Частота возникновения симптомов | |||
2.Польза: эффективность применения препарата | |||
Выраженность положительного эффекта | |||
Длительность положительного эффекта | |||
Частота достижения пользы от препарата | |||
3.Риск: нежелательные реакции (НР) при применении препарата | |||
Выраженность симптомов НР | |||
Длительность симптомов НР | |||
Частота возникновения симптомов НР |
При подготовке данного обзора мы не обнаружили принципиальных различий в методах подготовки научно обоснованных заключений о безопасности применения разрабатываемых ЛС и зарегистрированных ЛС.
Непосредственно процесс оценки отношения польза/риск должен отвечать следующим требованиям: объективность, «прозрачность», воспроизводимость, универсальность.
Для достижения этих целей на пострегистрационном этапе обращения ЛС экспертами рабочей группы CIOMS IV [6] был предложен алгоритм проведения анализа отношения польза/риск (рис. 1).
Для минимизации субъективизма и облегчения процесса принятия решения на этапе проведения анализа рекомендуется [1, 5] применять специальные научные инструменты — методы, которые можно разделить на качественные, полуколичественные и количественные (табл. 1).
Каждый из этих методов имеет свою область применения, сильные и слабые стороны, и ни один из них не может считаться полностью объективным. «Экспертное мнение по-прежнему остается основой оценки отношения польза/риск при применении ЛС. Кажется маловероятным, что количественные методы могут полностью заменить качественные» [4].
Примером качественного метода можно назвать «Метод троек» (Principle of three), предложенный Ральфом Эдвардсом (Ralph Edwards) с соавторами в 1996 г. [4].
Данный метод заключается в заполнении специальной таблицы (табл. 2) и принятии решения на основании анализа полученных данных.
Для иллюстрации полуколичественных методов можно использовать метод «TURBO-модель» (TURBO-model) [6]. Данный метод заключается в вычислении значений двух так называемых факторов с перенесением значений на специальную диаграмму (рис. 2).
Фактор риска (R-factor) представляет собой сумму риска, ассоциированного с наиболее серьезной нежелательной реакцией — НР (R0), и дополнительного риска (следующая по серьезности НР, Rc). Таким образом, формулу для вычисления фактора риска можно записать как: R-factor = R0 + Rc. Фактор пользы (B-factor) рассчитывается сходным образом по формуле: B-factor = B0 + Bc, где B0 — первичная польза (влияние ЛС на течение заболевания, отражающее изменения клинического состояния пациента), а Bc — дополнительная польза (клинические или иные преимущества препарата).
Максимальное значение показателей B0 и R0 —от 1 до 5, а Rc и Bc — от 0 до 2.
Количественные методы анализа отношения польза/риск, с точки зрения объективности, воспроизводимости и «прозрачности», имеют ряд преимуществ перед качественными и полуколичественными, однако они не универсальны и ограничены условиями и допущениями, которые были сделаны при их разработке.
Анализ литературных источников [5] позволил выявить 12 имеющихся на сегодняшний день количественных методов:
- Quantitative Framework for Risk and Benefit Assessment (QFRBA);
- Benefit-less-risk analysis (BLRA);
- Quality-adjusted Time Without Symptoms and Toxicity (Q-TWiST);
- Number needed to treat (NNT) and number needed to harm (NNH);
- Relative value adjusted number needed to treat (RV-NNT);
- Minimum clinical efficacy (MCE);
- Incremental net health benefit (INHB);
- Risk-benefit plane (RBP)and risk-benefit acceptability threshold (RBAT);
- Probabilistic simulation methods (PSM) and Monte Carlo simulation (MCS);
- Multicriteria decision analysis (MCDA);
- Risk-benefit contour (RBC);
- Stated preference method (SPM) or maximum acceptable risk (MAR).
Одним из наиболее простых количественных методов является метод NNT/NNH.
NNT — Number needed to treat (число пролеченных больных на одного излеченного) — это единица измерения, представляющая собой среднее число пациентов, которых необходимо пролечить для предотвращения одного нежелательного исхода (иными словами, число пациентов, которых надо пролечить, чтобы у одного из них наблюдалось улучшение в сравнении с группой контроля). NNT определяется как величина, обратная снижению абсолютного риска. Идеальное значение — единица, означающая, что все пациенты, получавшие лечение, выздоровели, а все пациенты группы контроля продолжают болеть. Чем выше значение NNT, тем менее эффективно лечение.
NNH — Number needed to harm (индекс потенциального вреда) — это эпидемиологическая единица измерения, показывающая как много пациентов необходимо подвергнуть воздействию фактора риска в течение определенного периода времени для того, чтобы у одного из них развилась НР. NNH определяется как величина обратная относительному риску. Чем ниже индекс потенциального вреда, тем тяжелее фактор риска.
Отношение NNT/NNH, при котором NNT<NNH, может свидетельствовать, что потенциальная польза от применения в клинической практике анализируемого препарата превышает возможные риски.
Таким образом, из большого количества предложенных на сегодняшний день разнообразных методов оценки отношения польза/риск при применении ЛС ни один из них не может считаться универсальным или стандартным.
Необходимы проведение дальнейших исследований в данной области, а также разработка методических рекомендаций и нормативно-правовой базы, регламентирующей применение тех или иных методов. Это позволит повысить качество проводимой экспертизы и, самое главное, — улучшит безопасность пациентов, получающих лекарственную терапию.
Источник: Medical Ethics Journal
Авторы: Миронов А.Н., Меркулов В.А., Сакаева И.В., Бунятян Н.Д., Лепахин В.К., Романов Б.К., Переверзев А.П.