Оценка соотношения риска и пользы
Оптимальное соотношение риск-польза клинических исследований. Учитываемые факторыСоотношение риска и пользы в исследовании считается благоприятным, когда риски оправданы потенциальной пользой, а исследование спланировано таким образом, чтобы минимизировать риски, обеспечив при этом максимум пользы для участников исследования и общества. Этический принцип доброжелательности обязывает не причинять вреда и преумножить возможную пользу и снизить возможный вред. Общепринятые принципы обязывают никогда не причинять вред другому человеку, какую бы возможную пользу это ни принесло всем людям. Однако в Бельмонтском отчете содержится напоминание, что для того, чтобы принести пользу людям и избежать причинения вреда, необходимо сначала узнать, что несет пользу, а что — вред, даже если в ходе этого процесса некоторые люди будут подвергнуты риску. В широком смысле в этом и состоит суть клинических исследований (т. е. изучение полезных и вредных свойств новых методов диагностики, профилактики, лечения и ухода за больными людьми). Задачей исследователей и этических комитетов при проведении клинического исследования является заблаговременная оценка случаев обоснованности поиска тех или иных преимуществ, несмотря на риски и случаев, когда потенциальной выгодой стоит пожертвовать, дабы их избежать. Этот процесс получил название оценки соотношения риска и пользы.
На практике расчет степени риска и возможной пользы является достаточно сложным. При разработке дизайна исследования нужно решить, перевесит ли ценность ожидаемых результатов и преимуществ, которые получат испытуемые, сопряженные риски. Исследование должно быть спланировано таким образом, чтобы свести к минимуму риски и получить как можно больше благ. При изучении материалов исследования представители этического комитета должны в первую очередь выявить возможные риски и потенциальную пользу, а затем, взвесив их, оценить, является ли соотношение «риск-польза» приемлемым для проведения испытаний, или их следует запретить или внести в дизайн исследования изменения. При обзоре исследования, не несущего пользы его участникам, задачей этического комитета является оценка того, будут ли риски и нагрузки оправданы только лишь потенциальной ценностью полученных данных; нередко произвести расчет соотношения «риск-польза» в такой ситуации достаточно сложно. Участники проспективных исследований должны сами оценить соотношение риск-польза и решить для себя, является ли риск, сопряженный с участием в данном исследовании, приемлемым для них. При расчете соотношения «риск-польза» может учитываться множество полезных и вредных факторов, в том числе физических, психологических, социальных, экономических и юридических. Например, при проведении исследования в области генетики физические риски могут быть ограничены только забором крови и мазком со слизистой ротовой полости, а большее значение при оценке соотношения «риск-польза» играют психологические и социальные риски. Исследователи, представители этических комитетов и потенциальные участники исследования могут иметь не только различные взгляды на исследование, но и по-разному оценивать возможные риски и преимущества. Например, этический комитет при оценке обоснованности рисков учитывает только потенциальную пользу исследования для здоровья людей, в то время как участников исследования при решении вопроса об участии, скорее всего, в большей степени будет интересовать возможность получения дополнительных медицинских услуг и финансовой компенсации. Однако сложности, связанные с оценкой соотношения риска и пользы, ни в коей мере не уменьшают ее важности. Тщательная оценка возможных преимуществ как для отдельных участников исследования, так и общества, и их соотношение с сопряженным риском, а также учет рисков, возникающих при отказе от проведения исследования, является одним из наиболее важных шагов по оценке этичности проведения клинического исследования. – Также рекомендуем “Независимая оценка клинических исследований. Информированное согласие” Оглавление темы “Биоэтика клинических исследований”:
|
Постоянная оценка пользы и риска вакцин необходима для укрепления доверия к программам иммунизации. В Модуле 1 Вы рассмотрели необходимость установления баланса эффективности и безопасности вакцины посредством проведения оценки соотношения пользы и риска.
На этой странице мы предлагаем Вам рассмотреть, как проводится оценка соотношения пользы и риска и каких действий она требует. Оценка соотношения пользы и риска должна:
- охватывать население, подвергаемое риску (не отдельных лиц);
- принимать во внимание контекстуальные вопросы (экономические вопросы, наличие альтернативных вакцин, социально-политические и культурные факторы);
- действовать на основании нового выявленного риска, но сохранять холистический подход (например, принимать во внимание общий профиль безопасности вакцины, а не только конкретную информацию в отношении имевшего место проявления);
- проводиться параллельно с активным опросом, сотрудничеством и обменом информации.
Потребность в срочных действиях должна быть взвешена в отношении необходимости проведения дальнейшего расследования; данный принцип проиллюстрирован в примере ниже.
Вопрос
Подумайте над следующим примером:
В рамках массовой кампании против кори для 7,5 миллионов детей в возрасте от 9 месяцев до 14 лет, у 7-летнего ребенка развилась энцефалопатияЭнцефалопатияОбщее название для заболеваний, поражающих головной мозг и вызывающих расстройства сознания, от патологического онемения до комы. Нередко фебрильные судороги, афебрильные судороги и эпилепсия считаются составными элементами энцефалопатии. Однако термины «энцефалопатия» и «энцефалит» используются в литературе неточно и даже, как синонимы., судороги и ребенок умер.
Должна ли кампания против кори быть приостановлена? В данном конкретном случае, перевешивает ли потребность в принятии мер по защите детей от возможного связанного с вакциной вреда потребность дальнейшего расследования или наоборот?
Нажмите ниже, чтобы увидеть, какие меры должны быть приняты в ответ на данное проявление.
Ответ
Случай был изолирован и были проведено клиническое и лабораторное расследование. Биопсия мозга была взята незамедлительно после смерти ребенка и отправлена на посев, микроскопию и электронную микроскопию. Было установлено, что клиническая картина вызвана вирусом герпес. Данный пример показывает, насколько важно принимать во внимание дополнительную информацию.
Кроме дополнительной информации, которая была предоставлена, следует также помнить о том, что природа проблемы также представляет собой потенциальный фактор:
- Уровень и частота заболеваемости — о каком заболевании, предупреждаемом путем вакцинопрофилактики, идет речь: распространенном (например, корь) или редком (например, дифтерия)?
- Является ли ситуация критической — например, вакцинная реакция представляет угрозу для жизни или угрозу для продолжения или успеха программы иммунизации?
- Вызван ли риск процедурной ошибкой иммунизации, которая может быть установлена и исправлена или же это неизбежный и характерный риск?
- Почему был поднят вопрос относительно риска и кем?
Оценка пользы начинается с понимания эпидемиологии и естественного течения болезни, предотвращаемой вакцинацией среди населения, не прошедшего вакцинацию. Это включает оценку размера снижения риска заболеваемости и смертности от заболевания среди вакцинированного населения, что зависит от эффективности использованной вакцины.
В таблице ниже представлен ряд аспектов касающихся оценки пользы и риска.
| ОЦЕНКА ПОЛЬЗЫ | ОЦЕНКА РИСКА |
|---|---|
|
|
Рассмотрение вариантов действий
Как результат проведения оценки соотношения пользы и риска, оценка вариантовВарианты возможного выбораСистематизация множественных вариантов для того, чтобы выбрать лучший план действий в действующих обстоятельствах. должна включать все соответствующие варианты дальнейших действий.
Пример: варианты действий могут включать остановку кампании иммунизации, снятие партии вакцины с использования и улучшение подготовки и коммуникации между сотрудниками.
Анализ вариантов должен включать преимущества и недостатки каждого варианта, а также возможные последствия.
Пример: исключение партии вакцины:
- Преимущества: снижает страх перед вакциной, восстанавливает доверие по отношению к вакцине или кампании вакцинации;
- Недостатки: затраты, возможное негативное воздействие на кампанию, потеря доверия к качеству вакцины.
И, наконец, анализ вариантов должен предусматривать планы или предложения по проведению исследований, которые могут помочь определить наилучший порядок действий.
Пример: проверка навыков персонала сферы здравоохранения по выполнению инъекций с целью выявления возможных причин ошибок иммунизации; рассмотрение потребности в улучшении подготовки и обучения персонала.
Важно указать качество и количество любых будущих доказательств, которые требуются для проведения пересмотра данного вопроса, а также способы мониторинга и оценки результатов любых действий.
Нормативному регулированию данной сферы было посвящено обсуждение участниками секции, прошедшей в рамках “ФармМедОбращения 2015”.
В конце прошлого года Президент РФ подписал Федеральный закон №429-ФЗ “О внесении изменений в Федеральный закон №61–ФЗ “Об обращении лекарственных средств” (далее — Закон). Данным законом была введена новая процедура мониторинга эффективности и безопасности лекарственных препаратов, находящихся в обращении в Российской Федерации, — фармаконадзор. Мониторинг проводится для выявления, оценки и предотвращения нежелательных последствий применения лекарственных препаратов. При получении информации о наличии негативных факторов при применении ЛП, в т.ч. в ходе осуществления фармаконадзора контрольно–надзорными органами иностранных государств, решается вопрос о приостановлении применения лекарственного препарата.
Закон изменил требования к спонтанной отчетности. Субъекты обращения ЛС обязаны сообщать не только о серьезных и непредвиденных нежелательных реакциях (НР). Теперь это более тонко настраиваемый объем срочной и периодической отчетности, который рассматривается в подзаконном нормативном акте, отметил на секции заместитель начальника Управления организации государственного контроля качества медицинской продукции Росздравнадзора Сергей Глаголев.
Закон ввел общие стандарты работы в области системы фармаконадзора и придал легальный статус надлежащей практике фармаконадзора (Good Pharmacovigilance Practice, или GVP), которая стала в последнее время неотъемлемым элементом гарантий безопасности, эффективности и качества ЛП во всем мире. Соответственно, держатели или владельцы регистрационных удостоверений лекарственных препаратов, юридические лица, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований в РФ, обязаны осуществлять прием, учет, обработку, анализ и хранение поступающих в их адрес от субъектов обращения ЛС и органов государственной власти сообщений о побочных действиях, нежелательных реакциях, серьезных и непредвиденных нежелательных реакциях при применении лекарственных препаратов.
При выявлении информации о серьезных и непредвиденных нежелательных реакциях, а также других фактов, влияющих на изменение отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственных препаратов, держатели или владельцы регистрационных удостоверений ЛП обязаны принять меры для устранения негативных последствий применения таких лекарственных препаратов и дополнительного сбора данных об их эффективности и безопасности.
Кроме того, внесенные изменения позволяют Росздравнадзору приостанавливать обращение препарата при отсутствии исполнения требований фармаконадзора. Это эффективная мера защиты пациентов от применения потенциально опасных лекарственных препаратов.
Во исполнение Закона №429–ФЗ Росздравнадзор разработал проект приказа “Об утверждении порядка осуществления фармаконадзора”. Данный нормативный правовой акт будет распространяться на всех участников обращения лекарственных средств. Основной его целью является установление требований к осуществлению фармаконадзора; определение норм, регулирующих вопросы представления в Росздравнадзор субъектами обращения лекарственных средств информации о нежелательных реакциях и других проблемах безопасности ЛС; деятельность Росздравнадзора по сбору, обработке и анализу данных о безопасности ЛС; а также вопросы исполнения держателями регистрационных удостоверений и организациями, на имя которых выданы разрешения по проведению клинических исследований, обязанностей по обеспечению безопасности ЛП при выявлении новых данных по их безопасности. Проект приказа гармонизирован с руководством по надлежащей практике фармаконадзора (GVP) Евразийского экономического союза (ЕАЭС).
Прежде всего, этот документ регламентирует требования к спонтанной и срочной отчетности. Он содержит детальные требования к срочному сообщению об отдельных видах нежелательных реакций по отдельности для держателей регистрационных удостоверений (РУ), организаций, проводящих клинические исследования, и медицинских организаций.
Проект приказа регламентирует рекомендуемые образцы отчетности. Формы основных документов — извещение о нежелательной реакции на зарегистрированный ЛП, извещение о НР на препарат в клиническом исследовании, периодический отчет по безопасности зарегистрированных ЛП (ПОБ), отчет по безопасности ЛП, изучаемых в клинических исследованиях (РОБ), план управления рисками (ПУР) — гармонизированы с руководствами ICH и GVP ЕАЭС.
При выявлении новых проблем безопасности ЛП держатели РУ обязаны представлять в Росздравнадзор планы управления рисками.
Сообщения о НР направляются в Росздравнадзор в электронном виде либо по почте, факсу, а ПОБ, РОБ и ПУР — в электронном виде. Уже сейчас около 20% информации поступает в таком виде, подчеркнул С.В. Глаголев.
В проекте приказа регламентированы требования к минимуму информации, после сбора которой начинается отсчет регуляторных сроков для спонтанных сообщений о нежелательных реакциях. Это четыре стандартных критерия, подразумевающих идентификацию пациента, симптомов нежелательной реакции, препарата и отправителя данной информации. Срок представления спонтанных сообщений о значимых реакциях держателями РУ и организациями, проводящими клинические исследования, — не более 15 календарных дней начиная с того момента, как сойдутся эти четыре условия.
Кроме того, устанавливаются требования к сообщению о серьезных НР, произошедших в результате неверной интерпретации инструкции к ЛП. Важно, чтобы в случаях, если препарат неправильно применяется врачами из-за, допустим, нечетких указаний о способах его применения, такие сообщения содержали особые сведения.
Требования к спонтанной отчетности подразумевают и самостоятельную работу с научной литературой. Теперь держатели РУ должны направлять в Росздравнадзор информацию о литературных находках, изменяющих отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения ЛП.
Еще один аспект, который касается в большей степени транснациональных производителей. При внесении любых изменений в инструкцию, изменении порядка отпуска из аптек, приостановлении применения, отмене государственной регистрации или иных ограничениях обращения ЛП на территории иностранных государств в связи с выявлением НР держатели РУ обязаны отослать в Росздравнадзор срочное сообщение.
Новый стандарт для ПОБ, принятый в документах Евразийского экономического союза, нацелен, что важно, не столько на перечисление индивидуальных нежелательных реакций, сколько на интегральную оценку соотношения пользы и рисков. Другими словами, держатель РУ обязан аргументировать возможность сохранения препарата на рынке в контексте мер по обеспечению его безопасности либо аргументировать принятие дополнительных мер по минимизации рисков.
Периодические отчеты по безопасности зарегистрированных ЛП представляются в Росздравнадзор в течение 100 календарных дней после закрытия периода сбора данных о НР и другой информации по безопасности и эффективности ЛП. Для тех препаратов, сроки и периодичность представления ПОБ на которые не утверждены Росздравнадзором, срок представления отсчитывается от даты первой государственной регистрации препарата в мире.
Росздравнадзор получает право запрашивать у держателя РУ внеочередной ПОБ при выявлении НР, не содержащихся в инструкции и изменяющих отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения ЛП. Он также представляется в течение 100 календарных дней после закрытия периода сбора данных. Это крайне важно для оперативного реагирования на новые данные по безопасности ЛП, считает С.В. Глаголев.
Также проектом приказа Росздравнадзора вводятся требования к отчетам по безопасности ЛП, изучаемых в клинических исследованиях. РОБ подается ежегодно, отсчитывая от даты включения первого пациента в клинические исследования данного препарата в мире. Также вводится норма внеочередного представления данного отчета.
Приказ гармонизирован не только с надлежащей практикой фармаконадзора Евразийского экономического союза, но и с законодательством о техническом регулировании, которое устанавливает прямую ответственность производителя за обеспечение эффективности и безопасности продукции. Исходя из этого, при выявлении информации, создающей угрозу для жизни и здоровья пациента, Росздравнадзор должен направить ее держателю РУ препарата с тем, чтобы он провел самостоятельную проверку достоверности этих фактов и разработал план управления рисками. Причем в период подготовки этого плана держатель РУ также обязан принимать меры, направленные на профилактику или минимизацию рисков, связанных с использованием ЛП.
План управления рисками направляется в Росздравнадзор в течение 60 рабочих дней после получения от регулятора запроса о необходимости его разработки. ПУР должен быть адаптирован к специфике отечественной системы здравоохранения. Меры по минимизации рисков, пригодные для других стран, не всегда могут работать в нашей стране. ПУР согласуется с Росздравнадзором. Регулятор может направлять запросы по изменению и дополнению его структуры.
Выполнение мероприятий по плану управления рисками – это могут быть исследования, меры по профилактике вреда и др. — должно отслеживаться производителем. Отчетность об эффективности этих мероприятий должна храниться в компаниях, а также представляться в Росздравнадзор, в т.ч. в рамках ПОБ.
Росздравнадзор получает возможность проведения проверок в рамках расследования нежелательных реакций. Это могут быть проверки медицинских организаций на соответствие лечения пациентов порядкам и стандартам по оказанию медицинской помощи. Это может быть отбор образцов ЛП, вызвавших реакцию, или архивных образцов в необходимых случаях.
Также Росздравнадзор может посетить фармацевтических производителей с целью оценки исполнения ими законодательных обязанностей по фармаконадзору. Естественно, принципиальные изменения в требованиях к мониторингу безопасности ЛС, увеличение в нем роли производителя диктует необходимость создания системы интегрированных регуляторных требований к системе фармаконадзора предприятий, отметил С.В. Глаголев.
С 1 января 2016 г. вступает в силу Соглашение о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках ЕАЭС. В контексте этого события решающее значение приобретает соответствие работы производителя требованиям надлежащей практики фармаконадзора. Этот документ вступит в силу одновременно как приказ Минздрава России и как документ ЕАЭС (пока разработан проект).
Правила надлежащей практики фармаконадзора базируются на идеологии ISO 9000 — серии международных стандартов, описывающих требования к системе менеджмента качества организаций и предприятий. Это подразумевает предельную стандартизацию всех ключевых моментов работы – подачи спонтанных сообщений, оценки рисков, подготовки планов управления рисками и т.д. Устанавливаются требования к самостоятельному аудиту компании и контролю регуляторными органами. Кроме того, предполагается самостоятельное прогнозирование рисков применения ЛП в пострегистрационном периоде и непрерывное обучение и совершенствование сотрудников.
Вся информация об организации системы фармаконадзора фармацевтической компании теперь должна будет содержаться в отдельном документе — мастер-файле. Это не описание системы фармаконадзора, подаваемое ранее в регистрационном досье. Это документ, который постоянно пересматривается производителем и находится на территории Таможенного союза. Он может храниться в бумажном или электронном виде. Мастер–файл может быть проверен в ходе инспекции и затребован в ходе регистрации ЛП.
Также документ содержит требования к уполномоченному лицу по фармаконадзору. Идеология GVP во многом основана не только на качественной обратной связи, но и на единоначалии. Соответственно, на территории Таможенного союза должен быть такой уполномоченный, который несет персональную ответственность за выполнение требований фармаконадзора. Он должен быть доступен регуляторным органам, образно говоря, 24 часа в сутки 7 дней в неделю. На него возлагаются обязанности по поддержанию системы фармаконадзора в работоспособном состоянии.
Очевидно усиление роли производителя в системе фармаконадзора. Теперь она не сводится к подаче сообщений, это самостоятельная работа производителя с угрозами изменения соотношения пользы и риска лекарственного препарата на рынке.