Оценка рисков и оценка пользы
Прогнозирование потенциальной пользы фармакотерапии и ассоциированных с ней рисков является крайне важным процессом на всех этапах жизненного цикла лекарственного средства (ЛС). Согласно определению Европейского медицинского агентства (ЕМА), «отношение польза/риск» — это сопоставление положительных терапевтических эффектов и возможных рисков, связанных с использованием ЛС [2, 3].
Целью данной статьи стал обзор современных методов подготовки научно обоснованных заключений о безопасности применения зарегистрированных ЛС в медицинской практике.
Согласно современным рекомендациям зарубежных регуляторных органов (FDA, EMA), необходимо собрать, оценить и сопоставить все доступные научные данные, включая результаты экспериментальных, клинических и фармакоэпидемиологических исследований, учесть альтернативные методы терапии, а также мнение специалистов практического здравоохранения и пациентов. При этом важно оценить полноту и качество предоставляемой для анализа информации, поскольку неполная, недостоверная или противоречивая информация может вводить в заблуждение и приводить к неправильным выводам.
Методы | Краткое описание методов |
Качественные | Методы представляют собой полностью качественные модели, основанные на оценке отношения риск/польза по каждому ЛС экспертами или уполномоченным менеджментом организации, по результатам которой готовится соответствующее заключение. Итоговое решение принимается на основании экспертного мнения |
Полуколичественные | Методы представляют собой полуколичественные модели, имеющие четко прописанный алгоритм по сбору и анализу данных. Решение принимается на основании результатов анализа и мнения заинтересованных сторон. Итоговое заключение делается на основании экспертного мнения |
Количественные | Методы представляют собой полностью количественные модели оценки отношения риск/польза по каждому ЛС, с учетом данных дополнительных исследований и мнения заинтересованных сторон. Решение принимается на основании анализа всех доступных материалов, полученных в рамках данной системы. Итоговое решение принимается на основании экспертного мнения. |
«Метод троек» (Edwards R, 1996)
Факторы и степень их выраженности | Высокая | Умеренная | Низкая |
1.Состояние, при котором применяется лекарственный препарат | |||
Выраженность симптоматики | |||
Длительность симптоматики | |||
Частота возникновения симптомов | |||
2.Польза: эффективность применения препарата | |||
Выраженность положительного эффекта | |||
Длительность положительного эффекта | |||
Частота достижения пользы от препарата | |||
3.Риск: нежелательные реакции (НР) при применении препарата | |||
Выраженность симптомов НР | |||
Длительность симптомов НР | |||
Частота возникновения симптомов НР |
При подготовке данного обзора мы не обнаружили принципиальных различий в методах подготовки научно обоснованных заключений о безопасности применения разрабатываемых ЛС и зарегистрированных ЛС.
Непосредственно процесс оценки отношения польза/риск должен отвечать следующим требованиям: объективность, «прозрачность», воспроизводимость, универсальность.
Для достижения этих целей на пострегистрационном этапе обращения ЛС экспертами рабочей группы CIOMS IV [6] был предложен алгоритм проведения анализа отношения польза/риск (рис. 1).
Для минимизации субъективизма и облегчения процесса принятия решения на этапе проведения анализа рекомендуется [1, 5] применять специальные научные инструменты — методы, которые можно разделить на качественные, полуколичественные и количественные (табл. 1).
Каждый из этих методов имеет свою область применения, сильные и слабые стороны, и ни один из них не может считаться полностью объективным. «Экспертное мнение по-прежнему остается основой оценки отношения польза/риск при применении ЛС. Кажется маловероятным, что количественные методы могут полностью заменить качественные» [4].
Примером качественного метода можно назвать «Метод троек» (Principle of three), предложенный Ральфом Эдвардсом (Ralph Edwards) с соавторами в 1996 г. [4].
Данный метод заключается в заполнении специальной таблицы (табл. 2) и принятии решения на основании анализа полученных данных.
Для иллюстрации полуколичественных методов можно использовать метод «TURBO-модель» (TURBO-model) [6]. Данный метод заключается в вычислении значений двух так называемых факторов с перенесением значений на специальную диаграмму (рис. 2).
Фактор риска (R-factor) представляет собой сумму риска, ассоциированного с наиболее серьезной нежелательной реакцией — НР (R0), и дополнительного риска (следующая по серьезности НР, Rc). Таким образом, формулу для вычисления фактора риска можно записать как: R-factor = R0 + Rc. Фактор пользы (B-factor) рассчитывается сходным образом по формуле: B-factor = B0 + Bc, где B0 — первичная польза (влияние ЛС на течение заболевания, отражающее изменения клинического состояния пациента), а Bc — дополнительная польза (клинические или иные преимущества препарата).
Максимальное значение показателей B0 и R0 —от 1 до 5, а Rc и Bc — от 0 до 2.
Количественные методы анализа отношения польза/риск, с точки зрения объективности, воспроизводимости и «прозрачности», имеют ряд преимуществ перед качественными и полуколичественными, однако они не универсальны и ограничены условиями и допущениями, которые были сделаны при их разработке.
Анализ литературных источников [5] позволил выявить 12 имеющихся на сегодняшний день количественных методов:
- Quantitative Framework for Risk and Benefit Assessment (QFRBA);
- Benefit-less-risk analysis (BLRA);
- Quality-adjusted Time Without Symptoms and Toxicity (Q-TWiST);
- Number needed to treat (NNT) and number needed to harm (NNH);
- Relative value adjusted number needed to treat (RV-NNT);
- Minimum clinical efficacy (MCE);
- Incremental net health benefit (INHB);
- Risk-benefit plane (RBP)and risk-benefit acceptability threshold (RBAT);
- Probabilistic simulation methods (PSM) and Monte Carlo simulation (MCS);
- Multicriteria decision analysis (MCDA);
- Risk-benefit contour (RBC);
- Stated preference method (SPM) or maximum acceptable risk (MAR).
Одним из наиболее простых количественных методов является метод NNT/NNH.
NNT — Number needed to treat (число пролеченных больных на одного излеченного) — это единица измерения, представляющая собой среднее число пациентов, которых необходимо пролечить для предотвращения одного нежелательного исхода (иными словами, число пациентов, которых надо пролечить, чтобы у одного из них наблюдалось улучшение в сравнении с группой контроля). NNT определяется как величина, обратная снижению абсолютного риска. Идеальное значение — единица, означающая, что все пациенты, получавшие лечение, выздоровели, а все пациенты группы контроля продолжают болеть. Чем выше значение NNT, тем менее эффективно лечение.
NNH — Number needed to harm (индекс потенциального вреда) — это эпидемиологическая единица измерения, показывающая как много пациентов необходимо подвергнуть воздействию фактора риска в течение определенного периода времени для того, чтобы у одного из них развилась НР. NNH определяется как величина обратная относительному риску. Чем ниже индекс потенциального вреда, тем тяжелее фактор риска.
Отношение NNT/NNH, при котором NNT<NNH, может свидетельствовать, что потенциальная польза от применения в клинической практике анализируемого препарата превышает возможные риски.
Таким образом, из большого количества предложенных на сегодняшний день разнообразных методов оценки отношения польза/риск при применении ЛС ни один из них не может считаться универсальным или стандартным.
Необходимы проведение дальнейших исследований в данной области, а также разработка методических рекомендаций и нормативно-правовой базы, регламентирующей применение тех или иных методов. Это позволит повысить качество проводимой экспертизы и, самое главное, — улучшит безопасность пациентов, получающих лекарственную терапию.
Источник: Medical Ethics Journal
Авторы: Миронов А.Н., Меркулов В.А., Сакаева И.В., Бунятян Н.Д., Лепахин В.К., Романов Б.К., Переверзев А.П.
Оптимальное соотношение риск-польза клинических исследований. Учитываемые факторыСоотношение риска и пользы в исследовании считается благоприятным, когда риски оправданы потенциальной пользой, а исследование спланировано таким образом, чтобы минимизировать риски, обеспечив при этом максимум пользы для участников исследования и общества. Этический принцип доброжелательности обязывает не причинять вреда и преумножить возможную пользу и снизить возможный вред. Общепринятые принципы обязывают никогда не причинять вред другому человеку, какую бы возможную пользу это ни принесло всем людям. Однако в Бельмонтском отчете содержится напоминание, что для того, чтобы принести пользу людям и избежать причинения вреда, необходимо сначала узнать, что несет пользу, а что — вред, даже если в ходе этого процесса некоторые люди будут подвергнуты риску. В широком смысле в этом и состоит суть клинических исследований (т. е. изучение полезных и вредных свойств новых методов диагностики, профилактики, лечения и ухода за больными людьми). Задачей исследователей и этических комитетов при проведении клинического исследования является заблаговременная оценка случаев обоснованности поиска тех или иных преимуществ, несмотря на риски и случаев, когда потенциальной выгодой стоит пожертвовать, дабы их избежать. Этот процесс получил название оценки соотношения риска и пользы.
На практике расчет степени риска и возможной пользы является достаточно сложным. При разработке дизайна исследования нужно решить, перевесит ли ценность ожидаемых результатов и преимуществ, которые получат испытуемые, сопряженные риски. Исследование должно быть спланировано таким образом, чтобы свести к минимуму риски и получить как можно больше благ. При изучении материалов исследования представители этического комитета должны в первую очередь выявить возможные риски и потенциальную пользу, а затем, взвесив их, оценить, является ли соотношение «риск-польза» приемлемым для проведения испытаний, или их следует запретить или внести в дизайн исследования изменения. При обзоре исследования, не несущего пользы его участникам, задачей этического комитета является оценка того, будут ли риски и нагрузки оправданы только лишь потенциальной ценностью полученных данных; нередко произвести расчет соотношения «риск-польза» в такой ситуации достаточно сложно. Участники проспективных исследований должны сами оценить соотношение риск-польза и решить для себя, является ли риск, сопряженный с участием в данном исследовании, приемлемым для них. При расчете соотношения «риск-польза» может учитываться множество полезных и вредных факторов, в том числе физических, психологических, социальных, экономических и юридических. Например, при проведении исследования в области генетики физические риски могут быть ограничены только забором крови и мазком со слизистой ротовой полости, а большее значение при оценке соотношения «риск-польза» играют психологические и социальные риски. Исследователи, представители этических комитетов и потенциальные участники исследования могут иметь не только различные взгляды на исследование, но и по-разному оценивать возможные риски и преимущества. Например, этический комитет при оценке обоснованности рисков учитывает только потенциальную пользу исследования для здоровья людей, в то время как участников исследования при решении вопроса об участии, скорее всего, в большей степени будет интересовать возможность получения дополнительных медицинских услуг и финансовой компенсации. Однако сложности, связанные с оценкой соотношения риска и пользы, ни в коей мере не уменьшают ее важности. Тщательная оценка возможных преимуществ как для отдельных участников исследования, так и общества, и их соотношение с сопряженным риском, а также учет рисков, возникающих при отказе от проведения исследования, является одним из наиболее важных шагов по оценке этичности проведения клинического исследования. – Также рекомендуем “Независимая оценка клинических исследований. Информированное согласие” Оглавление темы “Биоэтика клинических исследований”:
|
Постоянная оценка пользы и риска вакцин необходима для укрепления доверия к программам иммунизации. В Модуле 1 Вы рассмотрели необходимость установления баланса эффективности и безопасности вакцины посредством проведения оценки соотношения пользы и риска.
На этой странице мы предлагаем Вам рассмотреть, как проводится оценка соотношения пользы и риска и каких действий она требует. Оценка соотношения пользы и риска должна:
- охватывать население, подвергаемое риску (не отдельных лиц);
- принимать во внимание контекстуальные вопросы (экономические вопросы, наличие альтернативных вакцин, социально-политические и культурные факторы);
- действовать на основании нового выявленного риска, но сохранять холистический подход (например, принимать во внимание общий профиль безопасности вакцины, а не только конкретную информацию в отношении имевшего место проявления);
- проводиться параллельно с активным опросом, сотрудничеством и обменом информации.
Потребность в срочных действиях должна быть взвешена в отношении необходимости проведения дальнейшего расследования; данный принцип проиллюстрирован в примере ниже.
Вопрос
Подумайте над следующим примером:
В рамках массовой кампании против кори для 7,5 миллионов детей в возрасте от 9 месяцев до 14 лет, у 7-летнего ребенка развилась энцефалопатияЭнцефалопатияОбщее название для заболеваний, поражающих головной мозг и вызывающих расстройства сознания, от патологического онемения до комы. Нередко фебрильные судороги, афебрильные судороги и эпилепсия считаются составными элементами энцефалопатии. Однако термины «энцефалопатия» и «энцефалит» используются в литературе неточно и даже, как синонимы., судороги и ребенок умер.
Должна ли кампания против кори быть приостановлена? В данном конкретном случае, перевешивает ли потребность в принятии мер по защите детей от возможного связанного с вакциной вреда потребность дальнейшего расследования или наоборот?
Нажмите ниже, чтобы увидеть, какие меры должны быть приняты в ответ на данное проявление.
Ответ
Случай был изолирован и были проведено клиническое и лабораторное расследование. Биопсия мозга была взята незамедлительно после смерти ребенка и отправлена на посев, микроскопию и электронную микроскопию. Было установлено, что клиническая картина вызвана вирусом герпес. Данный пример показывает, насколько важно принимать во внимание дополнительную информацию.
Кроме дополнительной информации, которая была предоставлена, следует также помнить о том, что природа проблемы также представляет собой потенциальный фактор:
- Уровень и частота заболеваемости — о каком заболевании, предупреждаемом путем вакцинопрофилактики, идет речь: распространенном (например, корь) или редком (например, дифтерия)?
- Является ли ситуация критической — например, вакцинная реакция представляет угрозу для жизни или угрозу для продолжения или успеха программы иммунизации?
- Вызван ли риск процедурной ошибкой иммунизации, которая может быть установлена и исправлена или же это неизбежный и характерный риск?
- Почему был поднят вопрос относительно риска и кем?
Оценка пользы начинается с понимания эпидемиологии и естественного течения болезни, предотвращаемой вакцинацией среди населения, не прошедшего вакцинацию. Это включает оценку размера снижения риска заболеваемости и смертности от заболевания среди вакцинированного населения, что зависит от эффективности использованной вакцины.
В таблице ниже представлен ряд аспектов касающихся оценки пользы и риска.
| ОЦЕНКА ПОЛЬЗЫ | ОЦЕНКА РИСКА |
|---|---|
|
|
Рассмотрение вариантов действий
Как результат проведения оценки соотношения пользы и риска, оценка вариантовВарианты возможного выбораСистематизация множественных вариантов для того, чтобы выбрать лучший план действий в действующих обстоятельствах. должна включать все соответствующие варианты дальнейших действий.
Пример: варианты действий могут включать остановку кампании иммунизации, снятие партии вакцины с использования и улучшение подготовки и коммуникации между сотрудниками.
Анализ вариантов должен включать преимущества и недостатки каждого варианта, а также возможные последствия.
Пример: исключение партии вакцины:
- Преимущества: снижает страх перед вакциной, восстанавливает доверие по отношению к вакцине или кампании вакцинации;
- Недостатки: затраты, возможное негативное воздействие на кампанию, потеря доверия к качеству вакцины.
И, наконец, анализ вариантов должен предусматривать планы или предложения по проведению исследований, которые могут помочь определить наилучший порядок действий.
Пример: проверка навыков персонала сферы здравоохранения по выполнению инъекций с целью выявления возможных причин ошибок иммунизации; рассмотрение потребности в улучшении подготовки и обучения персонала.
Важно указать качество и количество любых будущих доказательств, которые требуются для проведения пересмотра данного вопроса, а также способы мониторинга и оценки результатов любых действий.